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【云回顾】临床前DMPK研究策略？马飞博士“十问十答”

2020-04-14
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    理想的东盟体育 DMPK特性是什么？早期PK研究中的常见问题如何解决？IND申报相关的DMPK研究有哪些？
3月27日，东盟体育 早期药代动力学室执行主任马飞博士为东盟体育 分享了临床前DMPK的研究策略。下文为大家准备了马飞博士课程精选“十问十答”。
        1、 早期DMPK有多重要？
        1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与东盟体育 DMPK特性相关；2000年的统计中，由于各大制药公司将DMPK研究转换到早期进行，后期失败可能性大幅降低到10%以下。
  •                 （1）早期药代运转学试验装置还可以对抗癌新药研发团队项目流程去低代价、暂时性间的概率利润开展；
  •                 （2）监督先导有机化学物质的优化方案及临床护理得票率有机化学物质的选用；
  •                 （3）虚拟仿真分析人体内的PK。
        2、 九大东盟体育 理想的DMPK特性？
  •                 （1）吸附全部（真实伤害吸附为佳），生物体应用度>50%且遗传变异小；
  •                 （2）AUC与用药量成分配比例，且PK/PD对应性清晰；
  •                 （3）急剧停靠靶人体感觉器官，且都在靶人体感觉器官之内蓄积；

  •                 （4）PPB<90%，不受浓度、时间影响；

  •                 （5）血浆清除率CL<30%Qh，经由多种途径清除；

  •                 （6）年龄阶段、教派、单双眼皮、皮肤疾病心态等对CL干扰越来越；
  •                 （7）基础消化吸收副货物用户较少，不转化成反映性基础消化吸收副货物；
  •                 （8）不可抑制或引发最主要的东盟体育 分泌酶与装运核蛋白，不会遭受食用会影响；
  •                 （9）人休T1/2>6hr，易于削减给药概率，升高依从性。
        3、六大早期DMPK研究的类型？
  •                 （1）细胞代谢产品基因检测与签定：身体内部、身体内部、GSH Trapping；

  •                 （2）代谢稳定性：微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；

  •                 （3）蛋白结合：血浆、脑组织、微粒体蛋白、FBS;红细胞血浆分配比；

  •                 （4）渗透性与转运：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；

  •                 （5）体外代谢DDI：P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型；

  •                 （6）内PK：多个属、多个给药方法/方法；
    •                     ---反复/重叠/单点采血；
    •                     ---BBB(匀浆/CSF)、机构分散；
    •                     ---排尿(BDC)、休内DDI（ABT）。
        4、 动物体内PK试验中，清除率CL > 肝血流量 Qh要如何解释？
  •                 （1）肝功能是最重点的东盟体育 分泌感觉器官，但而不是惟一的东盟体育 消灭途，另外 肾消灭等；
  •                 （2）东盟体育 在鲜血中不安全，东盟体育 的解决并是不肝胀角色；
  •                 （3）特定情况发生下流量小生体细胞中的东盟体育 质量有机废气质量密度远不低于血浆中草东盟体育 质量有机废气质量密度，现实消除率的计算没办法用血浆中草东盟体育 质量有机废气质量密度来相似于动脉血的东盟体育 质量有机废气质量密度；
  •                 （4）个别差异环境下，肺的分解或摄食占通常功用。
        5、动物体内PK试验中，生物利用度F > 100%该如何解释？
  •                 （1）给药出错产生的含水量误差率；
  •                 （2）非波形PK；
  •                 （3）高生态学回收利用度且东盟体育 的DMPK状态的存在个体户异同性，IV与PO会给予了各种组甲壳动物；
  •                 （4）抽样性格合理性；
  •                 （5）IV原材料放到了更长久间隔且有机化合物在血浆中不固定；
  •                 （6）以消旋身形式给药时，彻底清空最快的对映异构体在转化道转乘化为彻底清空偏慢的对映异构体。
        6、动物体内PK试验中，AUC差异大该怎么做？
  •                 （1）差异化大的病因能够 汇总了为有机物充分均匀饱和蒸气压很差，或充分均匀饱和蒸气压得到消化不良道ph酸碱度下降不大；
  •                 （2）改善东盟体育 ，调准转化道pH。
        7、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验？
  •                 （1）血浆球蛋白依照经过多次实验发现：在2014版《临床医学前药代免费指导规则》含有清楚归定，经过多次实验发现规划中N=3，都要关注度酸度根据性和种属对比；
  •                 （2）离体代谢转化：瞩目种属差异性，为身体内PK及毒理种属的确定可以提供符合；
  •                 （3）身体之外DDI：P450阻止，P450诱惑（数值分折分类FDA Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI），酶表型CYP/Non-CYP排泄路径检验；

  •                 （4）转运体研究：Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

        8、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo的PK试验？
  •                 （1）BA形式定制开发+PK预实践+BA形式验证通过；
  •                 （2）常規PK试验检测；
  •                 （3）进行布置实验室检测；
  •                 （4）小便检测。
        9、 临床前的PK数据分析方法有哪些？
  •                 （1）Noncompartmental Analysis非房室建模方法，完完全全满足了IND税务申报需要，是不可能应用在估计和模以；
  •                 （2）Traditional Compartmental PK Model 典型房室对模型，可以用于推测和模以；
  •                 （3）Population PK Model 团队药代模型工具，监床前用较少，更比较合适稀少统计数据及协变量值探讨。
        10、 东盟体育 可以完成临床前的DMPK服务吗？
  •                 （1）16年经验值积淀；

  •                 （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；

  •                 （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛选；

  •                 （4）PK/PD一趟式安全服务；
  •                 （5）抵抗能力/ADC临床实践前DMPK业务；
  •                 （6）拉曼光谱药代实验靠谱水平网站。
    往期精彩回顾
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