2型糖尿病（T2DM）是一种进行性疾病，随时间推移，β细胞功能进行性减退，且产生胰岛素抵抗，导致常规东盟体育 治疗难以长期良好控制血糖。为了更好地控制血糖，各种降糖东盟体育 一直不断研发中。降糖策略也从以“控制血糖”为中心转向以“改善心血管功能”为中心的兼顾控制血糖模式。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体（GLP-1R）激动剂兼具降糖、降血压、减轻体重及血管保护等多重生理作用，因此靶向GLP-1R开发降糖药的热潮不断，是近年来糖尿病东盟体育 研发领域的热点。
东盟体育 在GLP-1东盟体育 的一站式研发服务方案制定中与客户深入交流，将每一个案例的特点与多年实战经验和技术积累相结合，谨慎地将优质实验方案与结果交到客户手上。东盟体育 可以为客户提供GLP-1东盟体育 发现、GLP-1药学研究（原料药工艺开发+制剂）、GLP-1药效学研究、GLP-1药代动力学评价和GLP-1安全性评价等服务。截至2023年5月底，东盟体育 已成功助力7个GLP-1东盟体育 获批临床，其中3个GLP-1东盟体育 NMPA/FDA同时获批，1个GLP-1东盟体育 获得美国FDA、中国NMPA、澳洲TGA三国批准，另外有多个GLP-1项目在研。

01GLP-1东盟体育
GLP-1是1983 年发现的第二种肠促胰岛素，由胰高血糖素原基因编码合成, 主要由肠道 L 细胞产生。GLP-1在人体内以GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）两种活性形式存在, 人体内主要以含30个氨基酸的GLP-1（7-36）为主，其次为GLP-1（7-37）。
GLP-1通过与GLP-1R特异性结合，靶向胰岛细胞，刺激胰岛素分泌，且抑制胰高血糖素分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时GLP-1还能够能延缓胃排空和抑制食欲。GLP-1 在不同组织中表现出多种作用，具有广泛的治疗潜力。因此，GLP-1在糖尿病的治疗和发病机制研究中起着非常积极的作用。

GLP-1的多重生理功能[1]

目前基于GLP-1的糖尿病东盟体育 主要集中在二肽基肽酶4（dipeptidyl dipeptidase-4，DPP-4）抑制剂、GLP-1R激动剂、GLP-1类似物三个方面。DPP-4使 GLP-1 失活。
GLP-1类东盟体育 分为：
❖长效制剂：每周注射一次
如缓释艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、他司鲁肽
❖短效制剂：每天注射一次或两次
如艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽
❖口服有效的DPP-4抑制剂
如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，这类东盟体育 也称为格列汀类东盟体育 ，可与二甲双胍（Metformin）、辛伐他汀（Simvastatin）相结合联合使用。

GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂有多种区别：
❖给药方式：前者皮下注射、后者口服摄入
❖疗效：GLP-1激动剂效果更好
❖对体重的影响：GLP-1R激动剂降低体重、DPP-4抑制剂对体重基本无影响
❖耐受性：使用GLP-1R激动剂会出现恶心和食欲下降、DPP-4抑制剂基本无影响
❖……

GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂对心血管系统都具有保护作用。在二甲双胍单药治疗失败后，格列汀类东盟体育 可作为磺脲类或格列酮类东盟体育 的有潜力的替代品，而在双重口服药治疗失败后，GLP-1R激动剂可作为胰岛素的良好替代品，尤其针对肥胖患者。GLP-1 静脉给药后的半衰期一般约为 1-2 分钟，随后被DPP-4迅速降解，而失去活性。

GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂的区别[1]

GLP-1R是 2 型糖尿病的关键治疗靶点。众多靶向GLP-1R的东盟体育 已进入临床治疗阶段。GLP-1R 与其他四种胰高血糖素受体（GCGR、GLP-2R、GIPR 和 GHRHR）属于B1类GPCR（分泌素家族），其内源性配体是肽类激素。
💧GLP-1R是一种多效性偶联受体，主要通过与多种G蛋白（Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11）偶联来调控细胞通路。当与GLP-1结合后，GLP-1R在胰岛β细胞中偶联Gαs蛋白，激活腺苷环化酶（AC），促使cAMP在细胞内含量升高，cAMP可激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子2（Epac2），激活后的 PKA 可以关闭 ATP 依赖的 K+通道，使细胞膜去极化。激活后的 PKA 还可以激活电压依赖的 Ca2+通道（VDCC），使 Ca2+内流并产生动作电位。而激活后的 Epac2 可以激活 Ras 蛋白 1（Rap1）和磷脂酶 C（PLC），从而激活 IP3 和二酰甘油（DAG） 途径，促进细胞内 Ca2+释放，这些途径最终都会刺激血糖依赖性胰岛素的分泌。

GLP-1R在胰腺β细胞中的信号通路^[2]

02GLP-1东盟体育 药学研究

目前大约80%的蛋白多肽药通过注射途径给药。为改善多肽类东盟体育 稳定性，延长多肽东盟体育 的体内半衰期，使其长效化，除了对多肽进行分子结构的改造，如采用氨基酸替代或环化、PEG修饰、融合长效化片段（与Fc融合、与人血清白蛋白融合）、缀合脂肪酸链等策略。还可通过制剂学手段改善多肽类东盟体育 的吸收并使其长效化，能够有效缩短药品研发周期、降低药品研发成本，也可能为东盟体育 使用开发新的适应症。
注射型多肽东盟体育 主要制剂类型为冻干粉。近年来，随着各种递药系统的发展，研究人员开发了多肽东盟体育 多种不同的制剂类型，呈现出多种给药途径。目前多肽东盟体育 制剂有注射用微球、植入剂、缓释脂质体、微乳、纳米粒、口服长效片剂/胶囊剂 、口服微粒、 微针贴剂 、经皮微粒给药系统等。
如：艾塞那肽（Exenatide）是由美国FDA批准的第1个GLP-1R激动剂类多肽东盟体育 ，其由39个氨基酸组成。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，其普通剂型需每天两次进行皮下注射；随后，Amylin 制药公司以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体，成功开发了每周仅需注射1次的艾塞那肽缓释微球（Bydureon），并于2011年和2012年先后获得欧盟和美国FDA批准。
东盟体育 可提供GLP-1东盟体育 的原料药工艺开发和制剂研发服务。在确保研发质量的基础上，东盟体育 团队通过严谨的试验方案设计（DOE）、专业化的研发技术、标准化的项目管理、规范化的试验操作、高效的多方沟通，持续助力客户的GLP-1东盟体育 研发！

03GLP-1东盟体育 疗效学品评
东盟体育 多年来深耕动物领域，为东盟体育 研发提供合适的动物模型， 可提供多种用于评估GLP-1东盟体育 的糖尿病模型及肥胖模型，在AAALAC认证的环境下完成模型动物的建模和饲养，并以GLP-like的高标准完成相关药效学评价试验。

多种实验动物
❖啮齿类：小鼠/大鼠、兔子
❖非啮齿类：比格犬、小型猪、非人灵长类动物

东盟体育 案例: 活性GLP-1检测
这项研究是在一小部分选定的血糖正常健康受试者中进行的。本次研究由中南大学湘雅药学院、南京医科大学第一附属医院、盛世泰科生物医药技术（苏州）有限公司、北京诺和德美医药技术有限公司联合进行，其中活性GLP-1检测通过东盟体育 进行。实验结果表明，盛格列汀（Cetagliptin）在剂量≥50mg时每天给药一次表现出最小的积累，在24小时给药间隔内抑制血浆DPP-4活性达到80%以上，且增加活性GLP-1水平而不产生低血糖。且盛格列汀（Cetagliptin）具有良好的临床耐受性和安全性。

活性D-GLP-1检测^[3]

04GLP-1东盟体育 药代动力学评价

东盟体育 在GLP-1相关东盟体育 的体内分析中提供了多种高质量的测试方法，通过分析动物体内采集的血浆/血清样本，为客户提供可靠优质的PK数据。

东盟体育 案例：PK研究
Compound A的药代动力学参数
本实验中，食蟹猴经皮下注射单次分别给予为0.02、0.05、0.1 mg/kg 的CompoundA，实验结果显示平均Cmax 比分别为1:2.8:6.5，平均AUC(0-t)比值分别为1:2.8:5.7，血浆东盟体育 暴露量（Cmax 和AUC(0-t)）的增加与给药剂量的增加比例近似一致。单次皮下给予0.02 mg/kg 的Compound A注射液和0.02 mg/kg 的对照品注射液后，相对生物利用度为82.9%。

05美迪东部分促动GLP-1该项目的例子

❖美格鲁肽注射液体液（生物工程近似于药）

💫2020年10月30日，质肽海洋海洋生物产品开发的司美格鲁肽填充液获取CDE确认结案。质肽海洋海洋生物司美格鲁肽填充液，是一个款几乎标杆Ozempic的新款常态化胰高糖素样肽-1（GLP-1）菌物接近物，主要用于在饮食营养抑制和跑步根基上，做二甲双胍和/或磺脲性东盟体育 血糖不及格的成年2型高血压女性的血糖掌控，及变低有着气动脉消化道疾病的2型高血压成年女性的关键气动脉黑心情况（气动脉死亡、非死亡性心肌梗塞或者非死亡性卒中）风险隐患。每月注谢1次，它能高效性降糖、节食减肥，并变低心脑动脉起病率，是行业界全球公认的优化GLP-1品系。

为质肽生物体的联合盟友，东盟体育 为质肽生物学司美格鲁肽皮下注射液作为了（比如药力、药代、安评先内的）等的全套临床实验前科学研究服務。会根据质肽海洋生物的市场需求，东盟体育 根据在代谢转化性问题范围沉淀的极为丰富相关经验和高效的部分动物模型工具，为其执行打了个系类作风严谨的试验台规划，验证了其药用价值难度和持继使用与Ozempic全部接触，并融洽排表无缝拼接相互连接一坐式研发部门业务，助推确定了某项目优质有效的达到。

GLP-1超长效制剂

22年11月29日，质肽菌物学的GLP-1较长久中药中药制剂注射液体液领取澳大利亚地球深入分析探讨伦理学常务专委会颁发的Ⅰ期监床疲劳试验疲劳试验的可证。十月5日，质肽菌物学的该抗癌东盟体育 在澳大利亚实现 I 期监床疲劳试验首起受试者给药，该物品具备着有意识的主动基础知识不动产证，关键根治血糖值高的患有和过于肥胖症等关联基础代谢性妇科疾病。严谨、装置的监床疲劳试验前深入分析探讨核实了此较长久中药中药制剂与阶段监床疲劳试验根治用途长久GLP-1有相同之处较果，但其更长的半衰期，有期盼作为亚洲地区第二个一天仅给药有一次的GLP-1R着急剂，这对血糖值高的患有等慢牲女性者具备着里程数碑特效，它将大大地改进女性根治压力，明显加快患有的依从性，为了可达到特效更好的根治特效。近些年，此很长效东盟体育 也已获CDE申批，搞好高血压和刷脂治療各项临床护理医学实践，阿尔兹海默症等自我调节症也在工厂申报中，“保守估计会在202五年底实现Ⅰ期临床护理医学实践，2023年底实现Ⅱ期临床护理医学实践，现已在在未来4-5年来新批退市”。此很长效东盟体育 市场中发展趋势极好、前景硕大，这不仅得知了质肽怪物体当做“国内高新科技高技术工厂”硬核的科技革新作用、先进的新产品开发标准，也彻底展现了质肽怪物体在代谢率消化道疾病区域蛋白质类科技革新东盟体育 新产品开发区域的领导人位置！

作为质肽生物的合作伙伴，东盟体育 凭借新药临床前研究多年丰富的经验，与质肽生物保持紧密合作，以专业严谨的科研态度，对此超长效制剂项目进行详细分析，为其制定了科学合理的药效实验方案，从而获得了该产品应有的动物实验数据，为该产品提供了符合中、美、澳三国申报的药效服务，加速了海外临床申报进程。

❖MDR-001
2023年4月20日，据CDE官网，德睿智药科技MDR-001片获批临床，拟开展治疗2型糖尿病和肥胖或超重患者的体重管理的研究。MDR-001是德睿智药通过其AI驱动东盟体育 发现平台Molecule Pro开发的一款非竞争性口服GLP-1R小分子激动剂，已于2022年12月获FDA批准开展临床。临床前研究显示，MDR-001具有优异的药效和选择性，良好的ADME和口服生物利用度以及更优的药代动力学特征，具备best-in-class潜力。

MDR-001在药学药学前研究方案分析中行为 出相对比较好的东盟体育 和可选购性，同一行为 出更好的ADME（吸取、分散、产生和小便）、服用生物学采用度及药代驱动结构力学症状。凡此种种，药学药学前研究方案分析屏幕上体现该药与多肽有相似度高的东盟体育 及极高的防护窗，同一无天然免疫原性、服用生活便利，有希望给胃癌和肥胖者病症病人提供可選的医疗选购。在早的胃癌统一肥胖者病猴的东盟体育 沙盘模型中，短期给药结杲屏幕上体现，MDR-001除非能高效降糖和降休重，还能使糖化猩红球蛋白（HbA1C）回到原状到健康生活猴品质，甚至撤药后回到原状期不会有突然出现减肥反弹，警告该药这样有利于修复手机退化胰岛生殖细胞、回到原状胰岛功用，屏幕上体现出还可以冶疗早胃癌的空间。

作为德睿智药的合作伙伴，东盟体育 为MDR-001提供了原料药工艺开发和制剂研发服务。在确保研发质量的基础上，东盟体育 通过严谨的试验方案设计、专业化的研发技术、标准化的项目管理、规范化的试验操作、高效的多方沟通，加速了研发进程，对这一重量级GLP-1R激动剂获批临床做出了自己的贡献。

06总结
GLP-1R激动剂作为新型降糖东盟体育 ，不仅在降糖方面效果较好，同时还具有减轻体重、降压、降脂、心血管保护、肾脏保护、改善糖尿病视网膜病变预后等临床作用。期待未来有更多的基础研究和临床试验去发现GLP-1R激动剂更多的作用，为临床应用提供更为有效的证据。
作为国内CRO行业中少数具有综合服务能力的生物医药临床前研究企业，东盟体育 近20年来一直在追赶创新，洞察和最新技术发展，搭建全球创新药发展方向的技术服务平台，也助力新药加速注册申报。东盟体育 临床注册事务服务平台拥有专业的IND、ANDA研究团队，深入了解中国、美国、澳洲和欧盟等国家和地区的注册法规政策以及其对化学东盟体育 的技术要求，能为国内客户提供NMPA的IND申报、US FDA的IND/ANDA申报服务，能为国外客户提供NMPA的IND/ANDA申报服务，定制切实可行的注册策略，规避潜在的注册风险，确保及时准确的递交申报资料，还会跟踪审评进度，以便助力客户快速地完成注册审评流程。

参考文献：
[1] Baptist Gallwitz. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol. 2010 Jul;25(7):1207-17. doi: 10.1007/s00467-009-1435-z.
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[3] Jinmiao Lu, et al. A double-blind, randomized, placebo and positive-controlled study in healthy volunteers to evaluate pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of multiple oral doses of Cetagliptin. Br J Clin Pharmacol. 2022 Jun;88(6):2946-2958. doi: 10.1111/bcp.15209.
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