背景介绍

癌症是全球头号疾病之一。伴随人口老龄化趋势，在世界范围内，每年新增确诊癌症患者数量近两千万，且在逐年增长，以乳腺癌、肺癌、消化道癌症为最。随着对癌症研究的深入，以及如靶向疗法、免疫疗法、细胞疗法等治疗手段的革新，癌症患者的生存期被大大延长，生活质量也得到显著提升，使得癌症有“慢性病化”的发展趋势。而伴随这一趋势，肿瘤耐药问题显得越发重要。

肿瘤的耐药

淋巴肉瘤的抗药效，就是患儿在接受了一个多段事件的控制，身体內部的淋巴肉瘤进行血神经細胞对原先调理方案制造了接受，使其控制效率消减回零，导致肠道患病突破的不良现象进程。抗药效性的制造了应该是由患儿身体內部使用价值现实存在对原先调理方案不敏感性的淋巴肉瘤血神经細胞消费群，经控制淘汰后进而幸存扩张，因起反复，也应该是在控制进程中，持续性基因基因组改善、表观基因学宏观控制、排泄及免疫系统宏观控制等带动影响因素的功效，激发淋巴肉瘤血神经細胞荣获对东盟体育 调理方案的接受技能，因起肠道患病突破。

耐药的发生具有普遍性和个性化特点，即对于各类东盟体育 或疗法都有可能产生耐药问题，且造成耐药发生的机制原理因病人而异。目前经研究，造成肿瘤细胞产生耐药的机理包括但不限于以下方面：

图1. Mechanisms of Drug Resistance.📖 (Vrinda Gote et al. International Journal of Molecular Sciences 20211)

东盟体育 的耐药模型开发

为了更有效地更有效地分析熟知 各不相同内型东盟体育 抗药肺结核性生理机制，并执行应当的处理策略，设计规划新形抗肿瘤东盟体育 与物理疗法，抗药肺结核性仿真三维模型的设计规划融合听上去至关关键。在东盟体育 ，近些年东盟体育 选用东盟体育 的冲击促进的方式英文，而对赫赛汀（Herceptin）、奥希替尼（Osimertinib）、阿贝西利（Abemaciclib）和索托拉西布（Sotorasib）这四款抗肿瘤东盟体育 融合了应当的抗药肺结核性仿真三维模型。

所选东盟体育 简介

曲妥珠单抗（Trastuzumab），商用名称：赫赛汀（Herceptin®），由基因泰克（Genentech）公司开发，于1998年获得FDA审批，用于治疗人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）的转移向乳腺癌患者，常与紫杉醇联用，是第一款被批准的酪氨酸激酶抑制剂，也是第一个成功以生物标志物为指导的癌症东盟体育 。

奥希替尼（Osimertinib），商用名称：泰瑞沙（TAGRISSO®），由阿斯利康（AstraZeneca）公司开发，于2015年获得FDA审批，是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），用于治疗具有EGFR^T790M突变特征的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

ꦕ阿贝西利（Abemaciclib），商用名称：唯择（Verzenio®），由礼来（Eli Lilly）公司开发，于2017年获得FDA审批，作为新型靶向CDK4/6抑制剂，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移型乳腺癌患者。

索托拉西布（Sotorasib，AMG510），商用名称：LUMAKRAS®，由安进（Amgen）公司开发，于2021年获得FDA审批，作为第一款靶向KRAS^G12C突变的RAS GTPase抑制剂，用于治疗高阶或转移性非小细胞肺癌患者，而此前KRAS^G12C一直被认为是无法成药的靶点。2023年12月，因在PFS关键指标上，未获得体现其相对于化疗单臂的显著性收益结果，FDA拒绝完全批准LUMAKRAS®用于治疗既往至少接受一次全身治疗的KRAS^G12C突变非小细胞肺癌患者。

耐药模型的构建策略

构建策略上，东盟体育 采用对体外细胞给予东盟体育 暴露冲击诱导的方式，来模拟临床病人接受治疗后的获得性耐药产生过程。

具体而言，东盟体育 结合了脉冲式（Pulsed）与连续式（Continuous）给药冲击方式：脉冲式给药采用单次4~6小时高浓度东盟体育 暴露，模拟临床病人接受治疗时的东盟体育 代谢与暴露情况；接受脉冲式东盟体育 冲击后，细胞将继续在低浓度的东盟体育 暴露条件下生长，以维持其产生的耐药性不丢失。经过多轮东盟体育 冲击后获得的耐药细胞模型，将与原始的野生型细胞进行对比，以其体外药敏检测的IC50值的比值，即RF值，为判断标准，来衡量耐药性的强弱，并以此作为耐药模型构建成功与否的评价标准。参考McDermott et al.2等同行工作，东盟体育 将RF值>5作为判定耐药模型构建成功的标准。

在顺利完成引入身体之外耐药肺结核肺结核上皮神经细胞系后，东盟体育 进步骤在免疫检测疵点小鼠屁股上引入耐药肺结核肺结核上皮神经细胞系的囊胚移植瘤模板，研究分析品评成瘤前提及其其对受试东盟体育 的受呈现。

构建成果

1. 赫赛汀

在赫赛汀耐药模型构建方面，东盟体育 选择了具有ER+/HER2+特征的BT-474人乳腺癌细胞系，通过东盟体育 冲击诱导的方式，成功构建了赫赛汀的耐药模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为0.693 μg/mL，耐药型IC50值提高到174.5 μg/mL，RF值为251.8（图2a）。在体内药效评价实验中，野生型移植瘤模型的肿瘤抑制率（%TGI）值为85.11，耐药型移植瘤的肿瘤抑制率降低为52.57（图2b）。

图2.BT-474_赫赛汀耐药性模形实践报告: a) 身体药敏测量实践报告；b) 机体成瘤与疗效实践报告.

2. 奥希替尼

在奥希替尼耐药模型构建方面，东盟体育 选择了具有EGFR^L858R/T790M突变特征的NCI-H1975人非小细胞肺癌细胞系，通过东盟体育 冲击诱导的方式，成功构建了奥希替尼的耐药模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为65.9 nM，耐药型IC50值提高到10940 nM，RF值为166（图3a）。在体内药效评价实验中，野生型移植瘤模型的肿瘤抑制率（%TGI）值为93.72，耐药型移植瘤的肿瘤抑制率降低为70.05（图3b）。

图3. NCI-H1975_奥希替尼抗药对模型检测性操作报告: a) 身体之外药敏检侧检测性操作报告；b) 体內成瘤与药用价值检测性操作报告.

3. 阿贝西利

在阿贝西利耐药模型构建方面，东盟体育 选择了具有HER2-特征的MCF-7人乳腺癌细胞系，通过东盟体育 冲击诱导的方式，成功构建了阿贝西利的耐药细胞系模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为0.2536 μM，耐药型IC50值提高到1.649 μM，RF值为6.5（图4）。MCF-7的体内移植瘤模型在成瘤方面上表现不佳，因而体内数据未做展示。

图4. MCF-7_阿贝西利抗药性受损细胞系休外药敏探测实验所数据.

4. 索托拉西布

在索托拉西布耐药模型构建方面，东盟体育 选择了具有KRAS G12C突变特征的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞系，通过东盟体育 冲击诱导的方式，成功构建了索托拉西布的耐药细胞系模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为19.99 nM，耐药型IC50值提高到350.2 nM，RF值为17.52（图5a）。NCI-H358体内耐药模型构建与验证实验尚在进行中。

并且，东盟体育 在Calu1小鼠受损细胞系冻胚种植瘤模特上，顺利通过连着东盟体育 显示撞击诱导性的行为，营造了索托拉西布的Calu1冻胚种植瘤耐药肺结核肺结核模特，其耐药肺结核肺结核具体表现如图已知5b已知。

图5.索托拉西布抗药3d模型工具进行试验报告效果: a) NCI-H358_索托拉西布抗药细胞系系身体之外药敏的检测进行试验报告效果；b) Calu1抗药移栽瘤3d模型工具胃中东盟体育 进行试验报告效果.

参考文献：

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